质谱技术的快速发展和应用有目共睹。学物理出身、从事科学研究的质谱学者会做出什么样的选择？数年前在北京质谱年会上，第一次听聂宗秀的报告时就印象深刻，用离子阱质谱测定数百兆分子量的大颗粒的工作让人耳目一新。如果说探索高质量极限的工作还不够引人注意，那么用MALDI测定那些以前不能测定的纳米颗粒，最终对生物组织内的纳米颗粒进行成像的工作，则得到大家的认可，该工作不仅发表在Nature Nanotech.上，而且由杂志社撰文在同期的“新闻视角”中进行了专栏评论，被Chem. Res. Toxicol.选为“研究亮点”，入选2016年Nature Nanotech.杂志10周年专刊。同时，该工作也是中国学者发表的比较有影响的质谱成像工作之一。不久前，采访了中科院化学所聂宗秀研究员，他详解了自己在探索质谱测定超大分子、小分子两端极限的工作，以及前沿的MALDI质谱成像工作，希望对所有关注质谱及其应用的读者有启发……
探索质谱两极限：生物分子大颗粒质谱和MALDI高通量分析小分子
聂宗秀研究员首先简介了自己的主要研究工作：用于分析超大分子量颗粒的离子阱质谱；MALDI质谱及质谱成像的研究。
2005-2007年，在台湾中央研究院原子与分子科学研究所做博士后时，聂宗秀跟随张焕正教授研究分析大分子量颗粒的离子阱质谱。商用质谱测量颗粒的粒径范围一般小于10 nm，无法分析超过10 nm粒径或100万Dalton分子量的颗粒。而分析>10 nm、>100万Dalton的大分子颗粒在生命科学、环境科学和材料科学领域都有重要的应用。在导师指导下，聂宗秀和导师设计了特殊的离子阱质谱，通过对完整颗粒的电离测量，可以研究单个完整的细胞、细菌和病毒。
在台湾还因为另一个课题接触了MALDI，但发现当时MALDI都是分析蛋白，没办法分析小分子。2007年聂宗秀到普渡大学Graham Cooks教授实验室从事博士后研究，主要工作是搭建一台离子软着陆质谱仪及一些小型化质谱。软着陆质谱仪可使粒子带电后，软软地着陆在一个表面上，离子不会碎裂。2009年聂宗秀到中科院化学所后继续开展颗粒质谱仪和MALDI的研究工作。
带着以前的疑问，聂宗秀开始对MALDI深入研究。第一个兴趣点是：MALDI显然是高通量的方法，但目前主要用于分析检测蛋白质等大分子，因为在MALDI分析小分子时常存在严重的基质干扰，因此这种高通量的方法无法有效分析小分子，有人甚至说“用高通量的MALDI分析小分子是高射炮打蚊子”。聂宗秀却认为，用MALDI高通量分析小分子大有可为。这是因为，寻找癌症的生物标志物方法有三个层次，首先是寻找变异基因，其次是用蛋白质组学方法。而第三个层次是：蛋白质组学变化后，其小分子代谢物也进一步发生变化，这就是代谢组学的研究层次。代谢物都是小分子，所以课题组想从小分子的角度研究癌症的早期发展和代谢标志物。用MALDI做代谢组学分析时面临的一大难题就是没有合适的小分子基质。聂宗秀课题组2012年发表多篇文章，介绍其发现的适合于小分子分析的MALDI新基质。迄今，课题组已发展了十余种小分子新基质，这些成果为第二步研究——高通量质谱成像奠定了工作基础。
质谱成像：无标记多组分 知其然并知其所以然
首先，聂宗秀为我们普及了一些质谱成像的背景知识。
1997年，范德堡大学（Vanderbilt University）的Richard Caprioli等首次报道质谱成像的工作。成像的方法很多，应用最广泛的是得过Nobel奖的荧光成像。荧光的优点是灵敏度非常高，但需要标记，通过跟踪标记分子来间接测量目标物。如果标记分子脱落，可能会对结果造成错判或误判。质谱成像最大的优点就是免标记，另一大优点是多组分同时测量，第三个优点是“知其然并知其所以然”，这是其它任何技术都做不到的。每个分子都有一个特异性指标即分子量，质谱在获得成像的同时，测定了成像区域各分子的分子量，并可通过碎片谱MS/MS获得更多丰富的结构信息。
打个比方来说，照片反映了光的强弱，是光在二维空间的分布；而质谱成像反映了物质的强弱，是物质在二维空间的分布。迄今化学家合成了2300多万种物质，用质谱成像可以区分各种不同物质的分布，这是“知其然并知其所以然”，哪些区域成像强度高，是什么分子造成的，都能分析得清清楚楚。
